来源：药渡
撰文：睿睿李 编辑：维他命
ADC（抗体药物偶联物）是肿瘤领域中发展最快的药物类别之一，尤其是在自身免疫性疾病和癌症中，ADC的探索如火如荼。这类疗法的机制特点在于将药物的递送限制在表达特定mAb靶抗原的细胞上，从而拓宽所链接药物的治疗窗口。2024年12月4日，Duality
Biologics（映恩生物）宣布与GSK（葛兰素史克）就一项潜在同类最佳ADC药物（DB-1324）达成独家授权协议。根据协议条款，GSK将预先支付3,000万美元预付款及其他行权前里程碑付款，以获得在全球范围内（中国大陆、香港地区和澳门地区除外）推进DB-1324研发和商业化的独家授权许可。
映恩生物是一家临床阶段的生物技术公司，专注于为癌症和自身免疫性疾病患者研发新一代ADC疗法。合成生物化学方法、linker技术和新型有效载荷的发展为构建新一代ADC铺平了道路，有望优化前几代ADC候选物的活性和毒性特征。映恩生物已成功构建了多个具有全球知识产权的新一代ADC技术平台。基于对疾病生物学机制的深入研究和探索，映恩生物已经打造了多个临床阶段的ADC候选药物。并且已经在超过17个国家开展多个全球多中心临床试验，入组超过1,000多名患者。此外，映恩生物正在继续研发多种新型蛋白质工程和ADC技术，以开发下一代“超级ADC”分子，包括双特异性ADC、全新机制载荷ADC和自免ADC。此次协议签署后如果GSK行使许可权，映恩生物则会收取行权费，以及后续在开发、法规注册和商业化不同阶段的里程碑付款，最高可达9.75亿美元。商业化成功后，GSK将对全球净销售额（中国大陆、香港地区和澳门地区除外）支付不同比例的分级特许权使用费，并从中国大陆、香港地区和澳门地区的净销售额中获得特许权使用费。GSK这样的跨国大药企拥有充足的资源，具备强劲的临床推进实力和商业化能力。现阶段，Biotech（创新药企）与MNC（跨国药企）的合作是ADC疗法的强劲加速器。此前，映恩生物已有四款药物达成对外授权（如下图）。
图1. 映恩生物管线及合作伙伴，来源：映恩生物官网
ADC作为一类新兴的大分子靶向药物，结合了抗体的靶向能力和细胞毒药物的杀伤效应，在肿瘤治疗领域展现出了巨大潜力。根据Frost & Sullivan预测，全球ADC市场规模有望于2030年达到647亿美元，中国ADC市场有望达到662亿元人民币。GSK在肿瘤领域已经布局了多款ADC药物。在实体瘤领域，GSK的策略是以license-in的方式快速组建ADC管线，先后从Mersana、翰森制药引进HER2 ADC药物XMT-2056、B7-H4 ADC药物HS-20089和B7-H3 ADC药物HS-20093。其中，HS-20093在今年8月已获美国FDA突破性疗法认定。在血液瘤领域，今年11月25日GSK宣布，美国FDA已接受其ADC药物Blenrep （belantamab mafodotin）的生物制品许可申请（BLA），与硼替佐米加地塞米松（BVd）和泊马度胺加地塞米松（BPd）联合使用，用于治疗已接受过至少一线治疗的多发性骨髓瘤患者。Blenrep也在今年9月获中国药品审评中心（CDE）授予的突破性疗法认定。
图2.
GSK的ADC管线（2024年10月30日数据），来源：GSK官网
GSK高级副总裁、全球肿瘤研发负责人Hesham Abdullah博士表示，GSK在抗肿瘤研究领域已经深耕多年，希望打造创新的ADC药物产品组合。ADC的独特机理在于能够在保护正常细胞的同时精准靶向肿瘤细胞。GSK有信心将ADC及其产品组合作为公司战略的重点，开发针对极具挑战性肿瘤的创新疗法。DB-1324的研发是基于映恩生物独有且经过临床验证的Duality Immune Toxin Antibody Conjugates（DITAC）平台，它包含一系列专有的linker有效载荷库，可应用于包括肿瘤学和自身免疫性疾病在内的多个领域。根据所需的理化性质、生物活性和药物代谢和药代动力学（DMPK）性质，合理设计和选择linker有效载荷和偶联药物，以实现最佳的安全性和有效性。这些平台可以很容易地扩展到各种靶向部分（moiety），包括抗体、蛋白质、肽和小分子，为开发潜在的best-in-class和/或first-in-class候选药物提供了一种快速有效的方法。
图3. 映恩生物的DITAC平台，来源：映恩生物官网DB-1324目前处于临床前开发阶段，其研究方向可能针对胃肠道癌症。该ADC药物有潜力与GSK多个抗肿瘤产品联合用药，从而战略性地补充GSK的肿瘤产品组合。胃肠道癌症患者占所有癌症相关死亡人数的35%，约占全球癌症发病率的26%。胃癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，表现出显著的分子和表型异质性。胃癌的流行病学分布因性别和地理区域而异，男性的发病率是女性的两倍，东亚和东欧的发病率更高。胃癌的产生伴随着遗传特征的畸变，包括生长因子和/或受体的表达、DNA损伤反应的改变和基因组稳定性的丧失，这些表型为靶向治疗提供了各种靶点。目前癌症治疗的有效靶点包括HER2、CLDN18.2、FGFR、VEGFR、TROP2、PD-L1和Dickkopf-related protein 1（DKK1）。常用的靶向治疗采用小分子激酶抑制剂（阿帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼）、单克隆抗体（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）、双特异性抗体（ZW25、JSKN003）、CAR-T疗法和ADC药物。目前，全球已有100多种候选ADC药物处于临床试验中，15种ADC已获批上市。其中，DS-8201a、RC48和IMMU-132已被批准用于晚期胃癌治疗。开发新的ADC药物将为目前选择有限的晚期胃癌患者提供新的治疗可能性。
结 语
中国已成为全球ADC药物研发的核心参与者，国产ADC新药有多笔授权交易持续达成，这同时也凸显了海外药企对国内ADC产品的认可。今年4月，丹麦药企Genmab更是以全现金交易的方式收购了普方生物。
通过本次合作，映恩生物与GSK将共同推进ADC药物在胃肠道癌症领域的管线，更快地满足临床需求。其独特的ADC技术平台将持续赋能全球的合作伙伴，为充满挑战性的癌症领域提供更多的创新性治疗方案。参考资料：